Năm 874, Đại Lễ tiến công vào Tây Xuyên[chú 10] của Đường, Tây Xuyên tiết độ sứ Ngưu Tùng (牛叢) không kháng cự nổi. Quân Đại Lễ tiến đến thủ phủ Thành Đô rồi triệt thoái, song Ngưu Tùng sợ Đại Lễ sẽ lại tiến công nên đã tập hợp người dân khu vực xung quanh vào trong thành Thành Đô. Đường Hy Tông lệnh cho các quân xung quanh: Hà Đông, Sơn Nam Tây đạo, Đông Xuyên phát binh cứu viện Tây Xuyên, trong khi lệnh cho Cao Biền tiến đến Tây Xuyên để giải quyết "man sự". Sau đó 875, Cao Biền được bổ nhiệm là Tây Xuyên tiết độ sứ,[9] cũng như Thành Đô doãn.[3] Cao Biền nhận thấy sẽ phát sinh đại dịch nếu người dân đều tụ tập bên trong tường thành Thành Đô, vì thế ông đã hạ lệnh mở cổng thành cho người dân ra ngoài ngay cả trước khi ông đến thành này, người dân Thục bước đầu rất hài lòng về ông. Khi đến nơi vào mùa xuân năm 875, Cao Biền tiến hành một số cuộc tiến công nhỏ nhằm trừng phạt Đại Lễ, sau đó cho xây dựng một số thành lũy trọng yếu trên biên giới với Đại Lễ. Theo mô tả, do ông tăng cường phòng thủ, Đại Lễ không tiếp tục tiến hành các cuộc tiến công vào Tây Xuyên, song thỉnh cầu tổng tiến công Đại Lễ của Cao Biền thì bị Đường Hy Tông từ chối.[9]

Trong cuộc tiến công năm 870 của Đại Lễ vào Thành Đô, một quan lại là Dương Khánh Phục (楊慶復) mộ được một đội quân gọi là "Đột Tương" (突將) đến tăng viện trấn thủ Thành Đô. Khi Cao Biền đến, ông đã hạ lệnh hủy bỏ nhiệm vụ của Đột Tương và thậm chí còn dừng cung cấp lương thực cho họ. Cao Biền là một tín đồ Đạo giáo mộ đạo, ông càng khiến các binh sĩ tức giận khi làm phép trước các trận chiến và tuyên bố việc này là cần thiết do binh sĩ Thục hèn yếu và sợ sệt. Ông cũng tước bỏ nhiệm vụ của các quan mà ban đầu là kẻ lại cấp thấp, lệnh dân gian đều phải dùng tiền túc mạch (mỗi xâu tiền đủ 10 đồng), nếu thiếu sẽ bị hặc tội hành lộ và mất mạng. Ông thực hiện các hình phạt nghiêm khắc, người Thục đều không ưa. Vào mùa hè năm 875, Đột Tương nổi dậy, tiến công vào phủ đình của Cao Biền, Cao Biền chạy trốn và không bị quân Đột Tương bắt được. Đô tướng Trương Kiệt suất 100 lính vào phủ đánh Đột Tương, Đột Tương triệt thoái khỏi nha môn. Sau đó, Cao Biền công khai tạ lỗi và phục chức danh và lương cho Đột Tương. Tuy nhiên, vào một đêm tháng sau đó, Cao Biền đã hạ lệnh bắt giữ và giết chết các binh sĩ Đột Tương và gia quyến của họ. Một phụ nữ trước khi lâm hình được ghi chép là mắng chửi Cao Biền:[9]

Cao Biền, ngươi vô cớ tước bỏ chức danh, y lương của các tướng sĩ có công lao, khiến dân chúng trong thành phẫn nộ. Nhà ngươi may mắn được miễn, song không tự kiểm điểm lại tội lỗi, lại trá sát vạn người vô tội. Thiên địa quỷ thần, sao có thể cho phép người làm như vậy! Ta tất sẽ tố ngươi với Thượng đế, có ngày gia đình ngươi sẽ đều bị diệt như nhà ta hôm nay, oan ức ô nhục như ta hôm nay, sẽ phải lo sợ và đau khổ như ta hôm nay!

Cao Biền thậm chí còn muốn hành hình các binh sĩ Đột Tương không có mặt tại Thành Đô vào thời điểm xảy ra binh biến, và chỉ dừng lại khi thân lại Vương Ân (王殷) can gián, và nói rằng ông là người phụng Đạo thì cần hiếu sinh ác sát.[9]

Năm 876, Đại Lễ khiển sứ giả đến chỗ Cao Biền cầu hòa, song lại tập kích qua biên giới không ngừng, Cao Biền xử trảm vị sứ giả này. Sau đó, Đại Lễ lại gửi "mộc giáp thư" cho Cao Biền, yêu cầu được mượn Cẩm Giang cho ngựa uống nước. Cao Biền cho xây dựng phủ thành Thành Đô, tăng cường công sự phòng ngự. Cao Biền cũng phái hòa thượng Cảnh Tiên (景先) đến Đại Lễ, đảm bảo hòa bình và nói rằng triều đình Đường sẽ gả một công chúa cho hoàng đế Thế Long. Do các hành động của ông, Đại Lễ sau đó không còn quấy nhiễu.[9]